山阴书生窦天章因无力偿还蔡婆的高利贷，把7岁的女儿窦娥送给蔡婆当童养媳来抵债。窦娥长大后与蔡婆儿子成婚，婚后两年蔡子病死。后来蔡婆向赛卢医索债，被赛卢医骗至郊外谋害，为流氓张驴儿父子撞见。

赛卢医惊走后，张驴儿父子强迫蔡婆与窦娥招他父子入赘，遭到窦娥的坚决反抗。为了与窦娥成婚，张驴儿想毒死蔡婆。蔡婆有病，想吃羊肚儿汤，张驴儿把毒药倾在羊肚儿汤里，蔡婆因呕让让给张驴儿的老子吃，把他老子毒死了。

张驴儿以“药死公公”为名，将窦娥告到官府，贪官桃杌横加迫害，屈斩窦娥。

后来窦天章考取进士，官至肃政廉访使，到山阴考察吏治。窦娥的鬼魂向她父亲诉冤，窦天章查明事实，为窦娥昭雪了冤案。舞台上常演的有《斩娥》一折。

这部作品深刻地揭露了封建社会政治的腐败与官吏的贪酷凶残，热情讴歌了被压迫的人民群众英勇坚强的反抗精神。《窦娥冤》正是通过一个善良、坚强的普通妇女的毁灭，通过她的个人悲剧，写出了一个时代的悲剧。